A legenda szerint a várost a 6. században Goorik alapította. Brüsszel a középkorban (a 7. századtól) a burgundi Németalföld kereskedővárosa volt. A dokumentumok először 996-ban említik I. Ottó német-római császár egyik okmányában Bruocsella néven. 977 és 979 között Karl von Niederlothringen egy várat és egy kápolnát épített a Senne-folyó egyik szigetére. A 11. században várfallal vették körül a várost.
1430-ban Jó Fülöp burgundiai herceg örökölte Barbant tartományt. Ő tette fővárossá Brüsszelt. Ebben az időben építették fel a városházát. A városban felvirágzott a gazdaság: képkészítés, szőnyegkészítés. 1477-től a Habsburg Birodalom része lett.
V. Károly halála után, a fia II. Fülöp örökölte a trónt. Ő hozta létre Brüsszel központtal a Németalföldi tartományt. Sok spanyol földesúr érkezett ekkor a vidékre. 1578–1579-ben alapították meg az Utrechti Uniót, amely a később Hollandia lett 1648-ban a Vesztfáliai béke értelmében létrejött a független Hollandia, Brüsszel viszont nem lett része.
A spanyol örökösödési háború során Brüsszel Ausztriai Habsburg-ágnak lett egyik szép városa. 1795–1815-ig Franciaország része volt. 1830-ig, a függetlenség kikiáltásáig Hollandiához tartozott. I. Leopold 1830-ban a függetlenségkor az ország első királya lett.
A két világháború alatt német megszállás alá került a város.
1958-ban világkiállítás színhelye volt (az Atomium erre az alkalomra készült).
Nemzetközi szervezetek: Brüsszel az Európai Unio és a NATO székhelye is.